By: Sari Eka Pratiwi, dr
Seperti
yang telah dibahas pada artikel sebelumya, insulin merupakan hormon yang
dihasilkan oleh sel beta pulau-pulau Langerhans pancreas yang berfungsi
terutama pada metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Peran ini tentunya
tidak lepas dari pengaturan genetik dan epigenetik serta lingkungan seperti
gaya hidup, inflamasi terkait obesitas maupun peran nutrisi, yang mempengaruhi
sintesis, sekresi, ikatan pada reseptor hingga aktivitas insulin pada sel
targetnya. Pada artikel ini, kita akan membahas mengenai reseptor insulin,
pengikatan insulin pada reseptornya hingga aktivitas insulin pada sel targetnya.
Reseptor Insulin
Insulin
merupakan hormon yang berikatan dengan reseptor membran untuk dapat
mengaktifkan enzim-enzim yang bekerja melalui substrat reseptor-insulin dan
mengaktifkan proses lainnya didalam sel target insulin. Reseptor insulin
merupakan reseptor terkait enzim yang terdiri dari suatu kombinasi 4 buah
subunit, yaitu dua subunit Alfa yang terletak di luar membran sel yang
dihubungkan dengan ikatan sulfida, dan dua subunit Beta yang merupakan domain
transmembrane dan menonjol kedalam sitosol. Kedua subunit ini (Alfa dan Beta)
masing-masing dihubungkan oleh ikatan sulfida. Ketika insulin terikat dengan
reseptor ekstrasel yaitu subunit alfa, maka subunit beta yang terhubung dengan
subunit alfa ini akan mengalami proses autofosforilasi yang kemudian
menginduksi aktivitas tirosin kinase, dan selanjutnya menimbulkan fosforilasi
enzim intrasel lainnya termasuk didalamnya adalah substrat reseptor-insulin
(IRS) yang mempengaruhi metabolisme glukosa, lemak dan protein. (Hall, 2016)
sumber: (Hall, 2016)
Jalur sinyal insulin
Insulin
disekresikan ke dalam darah sebagai respon adanya peningkatan kadar glukosa
darah yang ditangkap oleh GLUT 2 sel beta pankreas. Insulin kemudian berikatan
dengan reseptor pada sel targetnya, dan menyebabkan terjadinya autofosforilasi
pada domain intrasel reseptor insulin. Reseptor yang telah terfosforilasi ini
kemudian memfosforilasi IRS (1-4) di residu tirosin sehingga terjadi pengikatan
dengan domain homologi Src 2 berbagai protein yang secara langsung memperantai
efek-efek insulin, protein ini adalah PI-3 Kinase (PI3K) dan growth factor
receptor bound protein 2 (GRB2) (Murray et al., 2014).
Fosforilasi
IRS 2 menyebabkan aktivasi PI3K melalui system sinyaling phosphatidyl inositol dan kemudian dihasilkan lipid-lipid inositol
(PIP3) yang berperan sebagai second
messenger dan mengaktifkan 3-phosphoinositide dependent
protein kinase 1 (PDK1). Aktivasi PDK1 ini kemudian membentuk sinyal
lain seperti : (1)atypical protein kinase C iota type
(aPKC) yang
berperan dalan translokasi GLUT 4 ke membran plasma, lipogenesis dan
glikolisis; (2) protein kinase B (PKB/AKT) yang berperan dalam glikolisis,
glikogenesis, transport GLUT 4 untuk meningkatkan ambilan glukosa ekstrasel,
antilipolisis dalam mempertahankan homeostasis lipid, dan antiapoptosis; (3)
jalur alternative mTOR yang berperan dalam sintesis protein (Murray
et al., 2014; https://www.kegg.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa04910).
Fosforilasi
IRS-1 mengakibatkan tertambatnya GRB2/mSOS dan pengaktifan GTPase kecil, p21Ras
dan memicu kaskade protein kinase, sehingga terjadi aktivasi isoform-isoform
dari Raf-1, MEK, dan p24/p44 MAP Kinase. Protein-protein ini berperan penting
dalam pengaturan proliferasi dan diferensiasi jenis sel tertentu (Murray
et al., 2014). Jalur pensinyalan insulin dan
aksinya pada sel target dapat dilihat pada gambar dibawah ini.
Kepustakaan:
Hall, J.E., 2016.
Guyton dan Hall Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi Revisi Berwarna Ke-12,
12th ed. Elsevier Ltd, Singapore.
Murray, R.K.,
Bender, D.A., Kennelly, P.J., Rodwell, V.W., Weil, P.A., 2014. Biokimia Harper,
Ed.29, Edi. ed. EGC, Jakarta.
