MOLECULAR BIOLOGY AND PATHOBIOLOGY : Insulin : Sekresi dan Aktivitas Pada Sel Target

insulin

Biology Molecul, Insulin merupakan hormon yang dihasilkan oleh sel beta pulau-pulau Langerhans pankreas. Sel-sel ini menempati 60% sel pada bagian tengah pulau-pulau Langerhans, dan disekresikan sekitar40-50 Unit setiap harinya. Insulin berfungsi terutama pada metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Pada metabolisme karbohidrat, insulin bekerja dengan meningkatkan ambilan glukosa darah pada otot (keadaan istirahat), penyimpanan glikogen di otot, meningkatkan ambilan glukosa pada sel hati (saat kadar glukosa darah tinggi), penyimpanan dan penggunaan glukosa di hati, serta memacu perubahan glukosa menjadi asam lemak di hati pada kondisi kelebihan glukosa yang kemudian akan disimpan di jaringan adiposa. Pada artikel Insulin : Sekresi dan Aktivitas Pada Sel Target, kita akan membahas mengenai proses sintesis dan sekresi insulin yang melibatkan berbagai faktor genetik dalam berbagai tahap dari signalling hingga sekresi ekstraselnya.(Hall, 2016; Murray et al., 2014)

Sintesis Insulin

Sintesis suatu protein salah satunya hormon, memerlukan suatu proses yang cukup kompleks (akan dibahas pada artikel lainnya). Sesuai dengan dogma sentral yang telah kita ketahui, proses pembentukan protein hingga sekresi membutuhkan suatu proses dari switch on gen pengkode protein, transkripsi gen (yang melibatkan faktor transkripsi, faktor penghambat, regulasi epigenetik berupa modifikasi histon maupun metilasi promoter gen), regulasi posttranskripsi yang melibatkan RNAinterference (miRNA, siRNA, LncRNA, dan lain sebagainya), regulasi posttranslasi seperti folding protein hingga pengemasan protein dalam vesikel sekretorik, pengaturan aktivasi protein, fusi pada membran sel hingga sekresi keluar sel.

Sintesis insulin dipengaruhi oleh beberapa protein yaitu glucagon (GLP-1), gastric inhibitory polypeptide (GIP), dan adenylate cyclase activating polypeptide 1 (PACAP) yang berikatan dengan reseptornya di sel Beta pancreas (GLP1R, GIPR dan PACAPR), kemudian aktivasi reseptor ini mengaktifkan suatu kaskade melalui cAMP signalling pathway. Jalur ini mengaktivasi suatu enzim yaitu protein kinase cAMP-activated catalytic subunit alpha (PKA), yang menyebabkan faktor transkripsi gen insulin yaitu insulin promoter factor 1 (PDX1) dan cyclic AMP-responsive element-binding protein 3 (CREB3) bekerja dan terjadi transkripsi dari gen pengkode insulin. Proses ini dirangkum dalam suatu pathway pada gambar insulin secretion diakhir artikel ini. (https://www.kegg.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa04911)

Insulin merupakan struktur heterodimer AB yang terdiri atas dua rantai asam amino (rantai A dan rantai B) yang dihubungkan oleh satu jembatan disulfida interchain dan dua jembatan disulfida antar-rantai, yang jika kedua rantai ini dipisahkan maka aktivitasnya akan hilang. Insulin ditranslasi dari RNA insulin oleh ribosom yang melekat ada retikulum endoplasma dalam bentuk praprohormon dan kemudian di retikulum endoplasma sel beta pulau-pulau Langerhans diubah menjadi bentuk proinsulin yang terdiri dari rantai A, Rantai B dan Rantai C (penghubung). Pada apparatus golgi, pemutusan proinsulin terjadi, sehingga terdapat peptide C dan insuli didalam vesikel sekretorik yang siap untuk disekresikan keluar sel. Bentuk proinsulin dapat dilihat pada gambar dibawah ini.(Hall, 2016; Murray et al., 2014)

Sumber: (Murray et al., 2014)

Terjadinya Sekresi Insulin

Terjadinya Sekresi insulin terutama dipengaruhi oleh peningkatan kadar glukosa darah yang sejumlah besar melibatkan suatu pengangkut glukosa di sel beta pankreas yaitu GLUT2. Adanya ambilan glukosa ke dalam sel mengakibatkan glukosa difosfosilasi oleh glukokinase menjadi glukosa-6-fosfat, dan selanjutnya dioksidasi menjadi adenosine trifosfat (ATP). Terbentuknya ATP menghambat kanal kalium, sehingga terjadilah depolarisasi membran sel dan influk dari kalsium ekstrasel ke intrasel. Peningkatan kadar kalsium melalui jalur ini maupun jalur lain seperti pembukaan kanal kalsium retikulum endoplasma yang distimulus oleh jalur cAMP signalling pathway (melalui PKA dan Epac), dan pengaruh adanya CCK, asetilkolin dan asam lemak, menyebabkan penggabungan vesikel sekretorik yang mengandung insulin dengan membran sel. Fusi vesikel dan membran sel ini menyebabkan terjadinya eksositosis vesikel sehingga insulin dan peptide C yang terdapat divesikel akan disekresikan keluar sel. Proses terbentuknya sekresi insulin dirangkum pada gambar insulin secretion dibawah ini.(Hall, 2016) By: Sari Eka Pratiwi, dr

Sumber: https://www.kegg.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa04911